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LncRNA在胃癌早期诊断中的研究进展

2022-06-23 来源:独旅网
􀅰102􀅰

,,,国际检验医学杂志2019年1月第40卷第1期 IntJLabMedJanuar019Vol.40No.1y2

􀅰综  述􀅰

在胃癌早期诊断中的研究进展LncRNA

(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院检验科,黑龙江哈尔滨1哈尔滨医科大学附属1.50086;2.

在我国各种恶性肿瘤发病率中居首位.长非编码  摘 要: 胃癌是起源于胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤,

是癌症研究中的最热门非编码RRNA(lncRNA)NA之一.在胃癌中的作用也得到广泛研究,lncRNA是肿瘤生物学的重要组成部分.此外,有研究表明,与健康个体比较,胃癌患者lncRNA表达异常.在传统胃癌检测方式(内镜、病理检查和血清生物标志物测定)的基础上有研究表明l具有高灵敏ncRNA也能用于胃癌的诊断,度、高特异度、非侵入性和成本低廉等优点;其与常规肿瘤标志物联合诊断的准确度更高,可作为理想的生物标志物,对早期胃癌进行检测.该文简述了lncRNA在胃癌中的研究进展.

()文章编号:1673G4130201901G0102G06

文献标识码:A

关键词:胃肿瘤;生物学; RNA; 肿瘤标记, 早期诊断; 综述

:/中图法分类号:DOI10.3969.issn.1673G4130.2019.01.027R735.2;R446.61j

ResearchproressofLncRNAinearlianosisofastriccancergydgg

1,ZOULeiXIEWanlin1,ZHANGXin2,SUNYihua1△

邹 磊1,颉晚林1,张 鑫2综述,孙轶华1△审校)第二医院检验科,黑龙江哈尔滨150086

:Abstract Gastriccancerisamalinanttumororiinatinfromgastricmucosaleithelialcellsandranksgggp

firstintheincidenceofvariousmalinanttumorsinChina.LononGcodinNA(lncRNA)isoneoftheggngRlncRNAexressionisabnormalingastriccancerpatientscomaredwithhealthindividuals.BasedonthetraGppyditionaldetectionmethodsofastriccancer(endoscoicandpatholoicalexaminationandserumbiomarkerdeGgpgmarkersismoreaccurateandcanbeusedasanidealbiomarkerforthedetectionofearlastriccancer.Thisyg

(1.DeartmentolinicalLaboratorHarbinMedicalUniversitancerHosital,Harbin,pfCy,yCpHeilonian50086,China;2.DeartmentolinicalLaboratorTheSecondAiliatedgjg1pfCy,ffHositaloarbinMedicalUniversitHarbin,Heilonian50086,China)pfHy,gjg1

mostpoularnonGcodinNAsincancerresearch.TheroleofLncRNAingastriccancerhasalsobeenextenGpgR,,siveltudiedandlncRNAisanimortantcomonentoftumorbiolo.Inadditionstudieshaveshownthatysppgy

),,terminationstudieshaveshownthatlncRNAcanalsobeusedforthedianosisofgastriccancerwithhihgg,,sensitivithihsecificitnonGinvasivenessandlowcost.ItscombineddianosiswithconventionaltumorygpygarticlebrieflescribestheresearchproressoflncRNAingastriccancer.ydg

:,;;Keordsastricneolasm; RNA; tumormarkersbiolo earlianosis reviewgpgyydgyw是全球第二  胃癌是恶性肿瘤最常见的类型之一,

大癌症相关死亡原因.由于早期胃癌具有非特异度症状,患者往往晚期才能确诊.临床数据表明,晚期胃癌患者术后5年生存率仅为3而早期胃0%~40%,癌则为70%~90%

[1]

较高、取材困难和患者痛苦大,并不能用于早期癌症效用有限.因此,为优化治疗策略、预测疗效并延长

2]

,的筛查.肿瘤标记物也因缺乏高特异度和灵敏度[

年生存率和改善患者预后的重要途径.目前,胃癌的诊断依赖于内镜、病理检查和肿瘤标志物的测定[包()().然而,和癌抗原5等]内窥镜72G4CA72G40CA50

,和病理检查虽然是确诊胃癌的“金标准”但因其费用、、括癌胚抗原(糖链抗原1癌抗原CEA)9G9(CA19G9)

.因此,早期诊治是提高患者5

患者生存期,必须尽快确定早期新型诊断标志物.循环长非编码R由于可直接从患者血浆NA(lncRNA)和血清中检测,具有检测方便快捷、无创伤性、高灵敏度和特异度等优点被视为胃癌潜在的肿瘤标志物.1 lncRNA简介

  lncRNA是长度超过200个核苷酸的功能性RNA.在各种生理过程中lncRNA在控制基因表达

]():邹磊,颉晚林,张鑫,等.国际检验医学杂志,  本文引用格式:LncRNA在胃癌早期诊断中的研究进展[J.2019,401102G107.

: 通信作者,EGmailsh200415@163.com.y

).基金项目:国家自然科学基金资助项目(81772253

,,,国际检验医学杂志2019年1月第40卷第1期 IntJLabMedJanuar019Vol.40No.1y2

􀅰103􀅰

方面具有关键作用.lncRNA的异常表达是发生肿瘤的重要因素,并参与了血管的发生和细胞增殖、迁移

3G4]

.和凋亡[且lncRNAs表现出广泛的生物学功能,可与mR结合具有以下功NA和微小RNA(miRNA)

()能:作为m1iRNA或翻译因子调节基因表达的转录作为增强子RNA与mRNA竞争负伸长因子复合物

6]

;(结合靶向启动子进行转录调控[作为表观遗传4)7]

;(或染色质修饰复合物的配体[与其相应的剪接5)er酶切割以产生内源性小干扰RNA以调节基因表

8]

[][]5

;()(诱导因子[作为m2iRNA的内源性抑制剂5;3)

物雷帕霉素蛋白(信号蛋白及其下PI3KGAktGmTOR)/胃癌中显著下调,且可通过ASK1G38GMAPKcGJunp

信号通路调控SN端激酶途径(JNK)LC7A11的表

23]

.此外,达,促进体外和体内肿瘤的生长[YUAN/连环蛋白信号通路的激活,促进NCIN87细胞WntGβ

胃癌的发生、发展.

在胃癌中,也发现了2.3 其他 除以上的机制外,

24]

等[还发现,lncRNAGCAT104通过抑制锌指E盒结合同源框1调控m进而诱导JiRG381的表达,NK和22]

.游介质,促进体外和体内胃癌进展[溶质lncRNAG

载体家族7成员1反义R在1(SLC7A11)GNA1(AS1)

,的mR其由DNA杂交以形成双链RNA(dsRNA)icG

达因子靶基因的激活直接调控肿瘤抑制信号的传导;(6

)通过肿瘤抑制基因的转录调控或肿瘤抑[

9制]

(7)通过直接lncRNAGmRNA相互作用的基因表达调

;控[10

]癌的发生.越来越多的证据表明、转移和患者预后相关,lnc.RNA异常表达与胃 LncRNA在胃癌发生、

发展中的作用研究(nE.1MT 通),过促调进控胃细癌胞进周展期进程,促使上皮间质转化 有研究表明,LIG

NC00978、

锌指结构反义转录本RcNRANGA分化拮抗非蛋白质编码癌症易G感性候选者15(CARSNCA15(D)A和NlCncRR)N、lnAG

G样品和细胞系中的表1达(Z水FA平S1升)

高等在胃癌组织[11G14]

As可通过诱导细胞周期停滞和抑制细.胞这凋些亡l、n血清促cR进

细胞增殖,且通过影响移和侵入,促进胃癌进E展MT进展抑制或加速细胞迁.在胃癌发生时ANCR可被人婆罗双树样基因lncRNAG通过激活βG

连环蛋白途径发4(挥SA其LL致4)癌激活活,性并.(INC00978升高可促使胃癌细胞中转化生长因子等T[GFG还发)/Sβ

现MA,lnD信号传导途径的活化.此外,14]β

cRNAGZFAS1可通过外泌体递P送A的N方式,介导胃癌细胞发生、发展.

细胞间的信息交流,促进胃癌的.2 通过竞争性内源信号通路,促进胃癌进展R N2A0(1c1eR年NSAA)

L机制影响下MENA等[1游5]

提出了(MREsc)e的RN假设任何含有RA假说,NA分子均可隔离来自mi共RN享A应答元件

相同的其他靶标的表明,在胃癌中m,i从而调节MRE

达c[eR]

Ne.A目前s从,而lRn在抑cNRA,其功能.已有研究胃制NA癌ms可作为竞争miRNA结合的,中iR,N已A发靶现向颇的多mlRncNRA的表16G17NA的

[IRNNC0A机制18G20

]1410通过抑.制ZHENG等[21]发现,导l致nc中R性NA粒G

细胞胞浆因子B通路的持续2激(Nmi活CF,2促)进表达增RG532G5胃癌转多p和表核达因,

子κB(NFG

IC)NFC2反过来可通过014NFGκ移和血管生成.且成B增加启动子活性和

从而形正向反馈回路,驱动胃(性10的表达,

癌的恶行为.UCA1)可调节磷酸肌醇lncRNA尿路上皮癌相关GG

基因3激酶G蛋白激酶BG

哺乳动1L面促进胃癌的恶性进展ncRNAs可通过影响自噬、

代谢应激和缺氧.一方面,[53个方ncRNAGHOXD反义生长相关长非CH编E码N等2]

发现,GRNA(HAG袭L和RO迁S

)移表达的外源性下调显著抑制了细胞增殖.信号l:ncRNAGHAGLROS以2种方式调、侵节

m介导的TOR(mTOR1m)RHNAAGL抑R制OS通过拮抗竞争性地吸引miRG100G5p

雷帕霉素靶蛋白复合物p以增加mT

OR表达;(2)HAGLROS与哺mi乳RG1动00物G

激活mTO1(m抑制自噬TORC1,)从而促进过度增组分相互作用以胃RC癌1信号通路,殖并维持细胞的恶性表型.另一方面,等[26

]发现,AS1在胃癌组织中表达显著升高lncRNAG结肠癌转移相关基因.在代谢应激状态下1(MAZCHCA1O

)G

,

LNnAcR,N并稳定了MA,使AGMACC1GAS1升高,促进代谢MACC1转录增强,通过可塑性,促进胃癌AM细胞P增K/殖LiCnC并218途mR径G

协调抑制细

胞凋亡.再者,LIU等[27]

发现,lncRNAGBC00592致转移相关基因表达升高α(HIFG1α)能调控.在缺氧条件下,缺氧诱导因子7在胃癌样品中表达上调lncRNG

,A促进胃癌细胞转移GBC005927表达升高,导.

   LncRNA对胃癌的诊治和预后评估价值

目前,通过高通量测序技术发现大量的表达水平与胃癌组织学分级、肿瘤直径L、n期、淋巴转移、神经周围浸润、静脉入侵等密Tc切NMRNA分

s

相关.

已证实胃癌患者血浆AK001058、lncRNAGINHBAGAlncR、NAGH19、lncRNAG

R(CHG、lncRNAG)转、录因子cS1增ln强cR子N结AGM合IR蛋44白35G

组c织AA分TG

化诱导α升NE高ABP[(AGAS1l28TG3I0N]

CR)和nc非蛋白编码lRncNRANGAGLINC00857等表达均明显

R,血清(NA(HU(C、LC)、llnnccRRNNAAG

肝癌高表达长链非编码尿路上皮癌相关基因1Gα(LUSIDNRC)TGl5nc)R和NAG

应激诱导长链非编码转录体lncRNAGPTEN同源假基因51值PT[31EG32N]

P1

)对胃癌具有诊断(表1)和预后评估价浆nc.R且相较于单一肿瘤标志物NAGH19和CEA的联合检测———C,

EA检测,

无论是l还是5种血AOlnCc4RPN、BARsA[TFIN激活的长链非编码CR、结肠癌相关转录体RNA2(B(ACCNACTR2

)

)和、llcN225LD1232cLκNL􀅰104􀅰

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]的联合检测均显示出了更高的诊断价LINC00857值,增强了诊断胃癌的灵敏度.有研究表明,在胃癌

[3]

.患者的外泌体中,LINC00152显著增加3

高于健康个体.且胃癌患者血清外泌体LncRNAG

HOTTIP的受试者工作特征曲线的曲线下面积(为0.显示出比CAUC)827,EA、CA19G9和CA72G4(更高的诊断能AUC分别为0.653、0.685和0.639).体现了l力,差异有统计学意义(P=0.001)ncRG

LINC00152主要存在于胃癌患者血浆和外泌体

中,但血浆和外泌体L差异无统INC00152水平比较,).表明外泌体可能在体内循环过计学意义(P>0.05

]34等[发现,胃癌患者血清外泌体lncRNAGHOXA远[3]

.同时,程中保护了lncRNA免于降解3ZHAO

且胃癌NAs作为肿瘤标志物用于胃癌诊断的优越性,

患者外泌体型lncRNAs对胃癌的早期诊断更加敏感.

端转录体(和lHOTTIP)ncRNAGZFAS1的表达水平

lncRNAH19 胃癌细胞UCA1

 胃癌患者血浆 胃癌细胞

致癌

属性

表1  作为胃癌诊断标记物的lncRNA的最新研究进展

机制

参考文献

致癌

通过在胃癌细胞中抑制lH19作为一种竞争性内源RNA,etG7c来调节人类表()皮生长因子受体2的表达HER2

[]28,42

HOTTIP

 胃癌患者血浆 胃癌细胞

致癌

//UCA1miRG590G3CREB1轴可调控胃癌细胞增殖和侵袭.p[]22

将HOXA13GHOTTIP和HOXA13GHOTAIR募集到BMP7启动子中的不同位点可影响人胃细胞的恶性转变

[]34,43

TINCR

 胃癌患者血浆外泌体 胃癌细胞

致癌

///E2F1TINCRSTAU1CDKN2B信号轴有助于胃癌的恶性进展

[]44G45

HULC

 胃癌患者血浆 胃癌细胞

致癌

PTEP1

 胃癌患者血清 胃癌细胞

抑癌

沉默lncRNAGHULC可增强化疗诱导的胃癌细胞凋亡

[]31,46

通过干扰mlncRNAGPTENP1作为竞争性内源RNA,iRG106b和miRG93的表达来调节胃癌中PTEN水平

[]32,47

CCAT2

 胃癌患者血清 胃癌细胞

致癌

/沉默l抑制BncRNAGCCAT2可通过抑制PI3KmTOR信号传导途径,GCG823细胞增殖,以及诱导BGCG823细胞凋亡和自噬

[]44,48

BANCR

 胃癌患者血浆 胃癌细胞

致癌

 胃癌患者血浆

lncRNAGBANCR通过调节NFGκB1促进胃癌细胞增殖

[]44,49

  lncRNA除对胃癌具有诊断价值外,lncRNAs还

可作为胃癌治疗的新靶标.一方面,通过对胃癌相关找出llncRNAs发挥基因调控功能的机制研究,nG

采用RcRNA和下游靶蛋白,NA干扰技术和开发相

]35

.另一方面,关蛋白的小分子抑制剂治疗胃癌[可借

志物.PANDAR可通过竞争性结合p53蛋白控制

促进体内胃癌的生长,与其他化CDKN1A基因转录,研究表明,人浆细胞瘤转化迁移基因1(在顺PVTG1)//铂耐药患者、BGC823DDP和SGC7901DDP细胞的胃癌组织中高度表达.PVTG1过度表达具有抗凋亡活性,且在顺铂耐药性胃癌细胞中改善MDR相关基

因,如MDR1、mTOR、MRP和HIFG1α的表达.UCA1可通过UCA1GmiRG27b轴参与胃癌细胞化疗灵敏度的调控.UCA1过表达和miRG27b抑制

[7]疗药物联用会具有不同的抗肿瘤作用.ZHOU等3

,由l增强化疗ncRNA干预化疗药物多重耐药(MDR)

药物的敏感性,提高化疗的疗效.一些研究已证明,

[6]

部分胃癌相关lncRNA与药物抗性有关.LIU等3

发现,lncRNAGCDKN1A反义链启动子DNA损伤激动R水平是判断早期肿瘤组与健康NA(PANDAR)组,转移灶组和非化疗敏感组胃癌患者化疗耐药的标

、来增加了阿霉素(氟脲嘧啶(ADR)DDP和5G5GFU)

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􀅰105􀅰

//敲低lBGC823ADR和SGC7901ADR细胞中,nG

cRNAGCASC9可恢复其对紫杉醇和阿霉素的敏感

]39

.表明l性[ncRNAs是治疗胃癌的潜在靶点.此外,lncRNA也可作为评估胃癌患者预后的重要指标.通过收集临床数据进行预后统计分析的研和lncRNAGCASC15等与胃癌患者的预后不良密切

]23,34,40

.同时,相关[观察术前胃癌患者与Liu等发现,究已证明lncRNAGHOTTIP、lncRNAGSLC7A11GAS1

,减少在SGC7901细胞中的半抑制浓度(IC50)

/下调多聚腺苷二磷酸核糖SGC7901ADR细胞凋亡,

38]

.在聚合酶蛋白表达,增加抗凋亡蛋白的表达[

实用性、非侵入性和成本效益等优点,是早期筛查胃CA19G9、CA125、CA72G4、CA242、CA50、CEA和胃蛋

白酶原)的联合检测能优化诊断胃癌的准确度.随着lncRNA在胃癌中研究的逐渐深入,lncRNA也被视为评估预后的标志物和靶向治疗的新靶点.遗憾的且可作为胃癌生物标志物.但由于验证样本cRNA,

量较少,仍需更大规模的临床验证,才能用于临床.因此,胃癌相关lncRNA的研究具有很大的发展潜力,也有待作为早期诊断胃癌的肿瘤标志物,癌的有效手段.同时,如lncRNA与常规肿瘤标志物(

是,尽管现有的研究已发现了大量与胃癌相关的lnG

健康个体血浆表达水平比较l,n差异无统计学意义cRNAGFERG1样蛋白(P>40(.F05ER1L4)的术后表明了2周在胃癌患者中观察到表达水平急剧下降)

.然而[

41]

,lncRNAGFER1L4作为评估胃癌患者预后的

,生物标志物的潜力.因此,lncRNA可能是评价胃癌患者预后的潜在标志物,具有研究价值.

   LncRNA可作为胃癌的早期诊断标志物

许多血清标志物[包括癌的检测A125、癌抗原.然而24,2低灵敏度或低特异度降低了其对胃(CA242)和CECAA、5C0A]

1被9G广9、泛CA用72于G4胃、癌的临床诊断价值.大量非蛋白质编码的转录物以

前被认为是基因组内的“垃圾”.随着高通量测序技术的发展,多种非编码的功能发现引起了许多研究人员的关注,并促使其在

RNA

发病机制中寻找与疾病密切相关的非编码有证据表明,lncRNAs在癌症中的失调表达会改变疾

RNAs.病的进展,并可能作为多种类型癌症的独立生物标志物

[8]

本文强调了胃癌检测.

、诊治中的性.首先,检测循环lncRNA的重要

手段,只需采集体液l,n具有非侵入性的检测特点cRNA,

相较于胃镜等有创检查,大大减轻了患者痛苦和检测的繁琐.其次,尽管的使用具有许多限制,如lnc研究中验证步骤的小群组ln大cR小N.A检测的不同方法及RNA前瞻性研究验证了使用物的可lnc行RN性A作为不同人群胃癌检测诊断生物标志.同时,相较于常规肿瘤标志物(如

白酶原A19G9)、ClnAc1R25N、ACA具有更高的灵敏72G4、CA242、CA度50和、特CE异A和胃蛋

,度,尤其是血浆外泌体型lncRNA.此外,lncRNA组合检测及其与常规肿瘤标志物的联合检测还可大大提高诊

断胃癌的准确度.因此,lncRNA可作为胃癌早期诊断的标志物.

 小  结

  人类血液除有大量测RN,并通过逆转录A.lncRNA可通过高通量测序技术或微阵列检miRNA外,还含有丰富的lnG

PCR验证,体现了.这些小核酸ln(能将胃癌患者与健康个体区分开来lcnRA和其他)

cNRNA在胃癌检测中的潜在应用价值A、,m具有iRG

于进一步的用基础与临床试验证实lncRNA.参考文献

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,,,国际检验医学杂志2019年1月第40卷第1期 IntJLabMedJanuar019Vol.40No.1y2

􀅰107􀅰

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()收稿日期:2018G08G06 修回日期:2018G10G12

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[]inNAHOTTIPAxisinGastricCancerCellsJ.StemgR

􀅰综  述􀅰

视神经脊髓炎免疫学发病机制研究进展∗

谢屿平,卢娉霞综述,曹颖平△审校

()福建医科大学附属协和医院检验科,福建福州350001

由于在视神经脊髓炎(中发现了特异性抗体抗水通道蛋白抗体,学者开始重视对  摘 要: 近年来,NMO)G

人们对NMO发病机制的了解也日益增多,目前认为,NMO的研究.随着研究的不断深入,NMO的发病是基

因、免疫机制、环境等多种影响因素共同作用的结果,其中免疫系统在NMO的发生、发展中具有重要作用.免疫系统是一个复杂的大网络,各部分之间的相互协调是维持机体正常稳态的关键,任何一个环节的破坏均可能会引起免疫平衡的打破.该文从抗体、补体、免疫细胞的角度就NMO的免疫学发病机制研究进展作一综述.

关键词:视神经脊髓炎; 抗体; 水孔蛋白质类; 脱髓鞘疾病; 星形细胞; 综述

:/中图法分类号:DOI10.3969.issn.1673G4130.2019.01.028R744.5+2j()文章编号:1673G4130201901G0107G05

文献标识码:A

:,Abstract Recentlresearchershavebeuntopattentiontothestudfneuromelitisotica(NMO)ygyayoyp

duetothediscoverfthesecificantibodGantiGauaorinantibodies.Withthedeeeninfresearch,underGyopyqppgo

(DeartmentolinicalLaboratorUnionHositalouianMedicalpfCy,pfFjUniversitFuzhou,Fuian350001,China)y,j∗

Researchproressonimmunoloicalathoenesisofneuromelitisoticaggpgyp

XIEYuinLUPinxia,CAOYininpg,ggpg]():谢屿平,卢娉霞,曹颖平.视神经脊髓炎免疫学发病机制研究进展[国际检验医学杂志,  本文引用格式:J.2019,401107G111.

: 通信作者,EGmailcaoinin@aliun.com.ygpgy

););).基金项目:国家自然科学基金资助项目(福建省医学创新课题(福建省科技创新联合资助项目(811716562017GCXG202017Y9051

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