超级细菌研究进展及临床对策

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·综述·

超级细菌研究进展及临床对策

张永

摘要】耐万古霉素屎肠球菌、泛耐药鲍曼不动杆菌、多重耐药铜绿 【 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、。它们已经成为2假单胞菌等均属于所谓“超级细菌”充分认识和理1世纪抗感染治疗领域的严峻挑战,解其发生发展规律、治疗策略及临床重要性具有十分重要的意义。

【关键词】耐万古霉素屎肠球菌;不动杆菌;内酰胺酶类;抗生素耐药 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌;-β

Resiratoredicine,theFirstAiliatedHositaloenbuMedicalCollee,KeaboratorpyMffpfBggyLyofResiratorstemDiseasesClinicalandBasicResearchonhuiProvince,Benbu233004,ChinapySyfAg【】,,Abstract Methicillinresistantstahlococcusaureusvancomcinresistantenterococcusfecespyy

Develomentofscientificresearchandclinicalmeasuresofsuerbus ZHANGYonDeartmentog.pfppg

,mandruesistantAcinetobacterbaumanniiultidruesistantPseudomonasaeruinosaetcbelonopgrgrggt--thecateorf\"suerbus\",whichhavebecomethesuerchallenesofthefieldofantiinfectiontheragyopgpgpy--strateiesofthose\"suerbus\"andbealertoftheirincreasinlinicalimortance.gpggcp;;Acinetobacter-lactamaseAntibioticresistanceβ

ofthe21stcentur.Itisofgreatsinificancetofullnderstandtheevolutionnatureandthetheraeuticygyup

【】;;Keords MethicillinresistantstahlococcusaureusVancomcinresistantenterococcusfecespyyyw

超级细菌”通常指对常用的抗菌药物耐药、可 “

伴有较强毒力的一类或一组细菌。临床常见的“超(、、耐万古霉素屎肠球菌(泛耐药鲍MRSA)VRE)曼不动杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌等。2009年,()新型金属酶新德里金属β内酰胺酶1的出-NDM-1

]1

,现引起广泛关注[携带NDM-1的肠杆菌科细菌

。因存在显著的多重耐药性,也被称为“超级细菌”

速进化为临床的一线多重耐药菌。MRSA是青霉菌,其对所有的β内酰胺类耐药,常仅对糖肽类敏-感,临床危害性极大。目前,MRSA临床分离率居显示:我国临床分离的金黄色葡萄球菌中MRSA超

过5即0%。部分MRSA还对糖肽类低水平耐药,,万古霉素中介的金黄色葡萄球菌(其机制可VISA)能与细胞壁增厚有关。VISA临床实验室检测困难,但却导致糖肽类药物治疗失败。2008年万古霉

[]3

已经出现,其耐药机制为获MRSA菌株(VRSA)

素结合蛋白改变并对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球

级细菌”包括:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

高不下:2010年中国细菌耐药性监测网(CHINET)

,,甚至泛耐药(resistanceMDR)andruesistancepgr-的并需要临床高度关注的病原菌,并非严格的PDR)科学概念。关于MDR和PDR的定义目前也存在

较多分歧。对于不动杆菌和绿脓杆菌等革兰阴性杆菌,若对头孢菌素、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷、内酰胺酶抑制剂的复合制剂等五类药物中至-β一线的多重耐药菌1 MRSA:

金黄色葡萄球菌极强的基因适应能力,使其迅

:/ DOI10.3760cma..issn.1673-436X.2012.006.008j呼吸系病临床基础省级重点实验室

“此,超级细菌”可以理解为多重耐药(multidrug-

//素敏感性折点M并IC由4mL下调至2mL,gg

推荐进行V耐万古霉素的ISA的检测。近来,得了VanA基因簇。VRSA对包括万古霉素在内的多种药物耐药,有幸的是,仅美国部分地区有少数社区获得的MR感染是另一个SA(CA-MRSA)值得关注的现象。USA300是美国社区相关性

少三种耐药者,即谓之MD对上述药物均耐药,R;

[]

但不包括多黏菌素和替加环素则属于PDR2。

VRSA菌株报道。

MRSA的典型代表。其感染的临床表现以皮肤疖

病最常见,其次是脓肿和蜂窝织炎、败血症、坏死性

作者单位:233004蚌埠医学院第一附属医院呼吸科 安徽省

肺炎、中毒休克综合征等。这类MRSA通常对克林霉素、氟喹诺酮、磺胺类、四环素、利福平和糖肽类抗生素敏感。但是由于其存在PantonValentine杀白-

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4]

。已经成为最为严峻的治疗挑战之一[

,国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期 IntJResirMarch2012,Vol.32,No.6p

细胞素等毒素,其病死率可能更高。可见,MRSA医院内感染的MR氨基甙SA通常为多重耐药(

,类、磺胺类、利福平等)万古霉素一直是公认的首选治疗药物,但是我们应该警惕VISA导致治疗失败。由于金黄色葡萄球菌易产生针对替考拉宁耐药变异

[]

株,一般不作为治疗MRSA的首选药物5。一般来说C内酰胺类抗生素通常敏感。A-MRSA对于非β-

抗感染治疗领域的严峻挑战3 PDR-AB:

鲍曼不动杆菌具有极强的基因互换能力,是“天然可转化”细菌。研究发现:鲍曼不动杆菌缺乏基因错配修复系统不完善使其易产生mutS基因,

基因突变;基因组携带的comFECB基因和现了A进一步证实了其卓越baR型的耐药基因岛,(、)对氨苄西林耐药的屎肠球ceftobiroleceftarolinep

]7

。菌无临床作用,值得医学界关注[

临床可以选择克林霉素、复方磺胺甲噁唑、多西环素等。利奈唑胺应用于医IDSA指南推荐万古霉素、

可以随时整合有助于其进化的comQLONM基因,

[1]

;最近从一株多耐药的不动杆菌上发DNA片段1院或社区MRSA肺炎的治疗[6]

新药也充满期待,如链阳菌素、达托霉素。此外,人们对一些、替加环素、

奥利万星等。虽然如此,目前尚未发现比万古霉素好的新型药物;奎奴普丁/达福普丁和利奈唑胺也出现了交叉耐药现象;已出现达托霉素治疗肠球菌感染失败的报道[

7

]MRSA和

VRE:

不断增加的全球性难题。肠球菌属细菌为兼性厌氧革兰阳性球菌,属人类肠道正常菌群,但是以粪肠球菌、屎肠球菌为代表的肠球菌常会导致血流、腹腔、尿路等机会性感染。世界范围内,屎肠球菌耐药情况更为严重:美国重症监护室分离的肠球菌90%为屎肠球菌,

且绝大多数对万古霉素耐药([7]

抗菌药物也耐药,V对RVER)

E。心一内些膜菌炎株尚对无新确上定市的的治

疗方法,FDA没有批准任何一种对VRE心内膜炎

的适应证[

8

]肠球菌是医院内尿路感染。、创伤感染及菌血症

致病菌主要致病菌。但肠球菌肺炎少见,以吸入及血行播散致病居多,患者常有基础疾病,肺炎也易发展为肺脓肿及脓胸,且多混合感染。通过肺组织培养、胸腔积液培养、血培养、肺泡灌洗液培养证实的肠球菌肺炎或肺脓肿病例较为少见。痰培养发现肠球菌的临床意义不明确。

粪肠球菌常对氨苄西林耐药,应选用含(氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林β内酰胺酶抑制剂的药物-/克拉维酸等)与氨基糖苷类药联合用药,必要时可用万古霉素或替考拉宁。对于素、达托霉素等,体外均显示较好的活性VRE,

利奈唑。胺屎肠球菌、替加环通常对氨苄西林、环丙沙星、红霉素、利福平高度耐药;对磷霉素、氯霉素、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺较为敏感,若对万古霉素耐药,可选用利奈唑胺、

奎奴普丁/达福普丁等治疗[

9

]环素可以用于治疗万古霉素。耐达托霉药素联合替加[VRE心内膜

炎10

]可能不适合于肠球菌菌血症的治疗。但是,已有研究发现替加环素;新头孢菌素类

血药浓度低,的适应能力。该耐药基因岛含有众多来源于假单胞

菌、沙门菌及大肠杆菌的VEB-1[

、amC、OXA-10和四环素类外排泵等的耐药基因12

]耐药的不动杆菌已构成感染控制领域的世界性

。p

挑战,我国的不动杆菌耐药性情况尤其突出。连续的不断上升CHINE,T细菌耐药性监测显示不动杆菌耐药率

对临床常用的抗菌药物的耐药率于年均超过[3-14]

哌酮舒巴50坦%1

的耐药。率有效治疗药物正在消失由2008年的14.7%,2升头孢010至

3菌素仍对不动杆菌保持较高敏感性0.6%;对米诺环素的耐药率已达31,.但是其肾脏4%;

虽然多黏、神

经毒性严重地限制了其临床应用[

13-14]

鲍曼不动杆菌感染的治疗:①碳青霉烯类。,

目前仍是作为针对不动杆菌联合治疗药物之一,但是其耐药性迅速上升,值得关注。结合脆弱类杆菌和不动杆菌中的②舒巴坦,可以不可逆抑制OXA型碳青霉烯酶,可以减P少BP其2对,

直接杀菌亚胺培南,等的破坏。可选药物有氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等。药物为多黏菌素③多黏菌素类,为慢效杀菌剂,代表

黏菌素B(50~100-m1g/d,分2~3次);多1类药物包括多西环素00万UE/8(20m.5~5g雾化吸入mg·k,

g·d-1

(2次/)。,

④分新型四环素2~4次;诺环素(,d、1他联合用药方案00mg10,050mmg

,每[

11每1210小0时mg每1、2小时替加环1次)米素(首剂后g

]

12小时1次),等。另外还有其4 产NDM-1肠杆。1次)菌科细菌:

有过之而无不及的“超级细菌”

最近,从印度新德里的离出1株多重耐药的肺炎克1例住院患者尿液中分

雷伯菌(对所有β内酰胺类抗菌药物、环丙沙星耐药05-506,)仅对黏,该菌菌素敏感-。后来从这株肺炎克雷白菌的质粒上发现

了一类新型的金属包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等β-内酰胺酶(图1),其水,解使细菌

底物获得广泛耐药性[

1]

。2,国际呼吸杂志2012年3月第32卷第6期 IntJResirMarch2012,Vol.32,No.6p

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——回到了“。但经历这样一个轮回—前抗生素时代”是,如果没有有效的抗菌药物,当今的外科手术、器“超级细菌”的出现似乎在提醒人类:细菌才是进化实践证明:正是人类不合理的抗生素使用招致了“超级细菌”的反噬。值得我们反思的是,为何会不断产,生新的“超级细菌”它们带给我们的不该仅仅是恐慌,更多的应当是警钟长鸣。人类与细菌的战争似乎永远不会停止,医师、科学家、政府和制药公司共!

官移植、肿瘤化疗或治疗重症感染患者将无法想象。的强者,试图永恒地控制或清除它们将是徒劳的。

注:内酰胺酶同NDM-1与目前发现的所有金属β-源性很低,最相近的V其只有3IM型金属酶,2.4%序列相同

图1 N内酰胺酶亲缘关系树DM-1与其他金属β-

大范围的流行病学研究发现,除了印度、巴基斯坦、英国等地,北美、东北亚、澳大利亚、欧洲多个国家陆续发现产NDM-1的细菌

[15]

。携带NDM-1基

因的细菌主要为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,还有阴沟肠杆菌、变形杆菌、弗劳地枸橼酸菌、产酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普罗威登菌等肠杆菌科细菌;其易感因素包括:入住重症监护室、长期使用抗菌药物、插管、机械通气等,可以引起尿路、血流、伤口、肺部和导管相关感染等。

此类超级的表型筛查可以通过美罗培南或亚胺培南纸片(亚胺培南加K-B法)和CR扩增及测序EDT[1

A进M行IC测定法,

表型确认可采用,进一步的基因确证需要6]

治疗产环素:对产NNDDMM-1-1。细菌的抗菌药物包括:细菌MIC90值为①替加

感率为/细菌有5一6%定~疗6效7%;②,单多用黏或菌联素合:敏用2感药~对8率产mg为8N9DL,敏%M-~

1类00:%产,较大,对N需要联合用药并注意肾脏毒性DMMI-C1细菌对碳青霉烯类体外;值低(M③碳青霉烯IC值差异疗效,需联合其他药物<4;④m其他药物g

/L)的菌:如氨基糖苷类株感染有一定、氟喹诺酮类、磷霉素等,可根据药敏用于轻、中度感染,或重度感染的联合治疗。

预防及展望

如何应对“超级细菌”是临床医师、卫生管理部门面临的严峻挑战。加强多重耐药细菌的监测、加强抗菌药物合理使用管理、严格执行抗菌药物管理规定,尤其是对糖肽类、碳青霉烯类等特殊使用类抗菌药物进行严格管理、切实加强医院感染预防与控制能力、严格隔离确诊感染或定植者。此外,强化卫生行政部门、医院领导和医务人员感染控制观念、技术的教育、培训,对于控制各种“超级细菌”尤其关键。国际联合监测结果也证明了某些手段的重

要性[

17-18]

“超级细菌。师治疗感染的能力和手段”的出现和蔓延,曾经我们深深信赖的,大大制约了临床医

“魔力子弹”正在消失或已经不复存在。我们似乎正在

同努力已经刻不容缓参 考 文 献

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()收稿日期:2011-12-18

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·简讯·

《间质性肺疾病与感染相关问题研讨会》

暨《疑难肺部疾病临床诊治》国家级继续教育学习班通知

由中华医学会呼吸病分会间质病学组、同济大学医学院、上海医学会肺科学分会和同济大学附属上海市肺科医院共同主办的《间质性肺疾病与感染相关问题研讨会》暨疑难肺部疾病临床诊治国家级继续教育学习班定于2012年6月9日在上海举办。

此次会议将集中围绕间质性肺疾病与感染的相关问题展开研讨,内容涉及质性肺疾病急性加重原因分

析、流行病学资料、诊断方法和治疗策略、各种感染在间质性肺疾病急性加重中的作用等热点和难点问题展开全面而深入地讨论;还有精彩的疑难病例讨论。届时将邀请在本研究领域有着高深造诣的国内外专家学者前来讲学;美国加州大学旧金山分校的HaroldRiethCollard也悻然应邀前来讲学。同时也欢迎全国各地的专家和学者提供疑难病例参与研讨。14分。

呼吸内科和其他临床科室的医师均可报名参加。研讨会共1授予国家级继续教育Ⅰ类学分4学时,报名截止日期:传真或Em请告之姓名、单位、联系地址等,以2012年5月30日。可通过电话、ail报名,联系人:黄耀华、周瑾

联系电话:021-65115006-1008:_kEmailshsfkk@yahoo.com.cnyyj传真:021-65111298

便寄去详细通知。

来信请寄:上海市政民路5上海市肺科医院科教科,黄耀华/周瑾收。邮编:07号,200433

中华医学会呼吸病分会间质病学组

同济大学医学院

上海医学会肺科学分会

同济大学附属上海市肺科医院

2011年12月25日